El modelo utiliza la composición de aminoácidos y características bioquímicas de proteínas individuales como indicadores de la termoestabilidad adaptativa, prediciendo la OGT (Optimal Growth Temperature) del organismo de origen como variable objetivo.
La termoestabilidad de las proteínas es una propiedad crítica en biotecnología industrial: las enzimas de organismos termófilos (bacterias que viven a >45°C) son más resistentes a la desnaturalización, lo que las hace valiosas en procesos industriales como la producción de biocombustibles, detergentes y fármacos.
Este proyecto explora hasta dónde puede llegar un modelo clásico de machine learning (sin redes neuronales) para predecir esta propiedad usando únicamente la secuencia de aminoácidos, evaluado sobre un conjunto de datos de ~7.7 millones de proteínas.
Fuente: Kaggle — Enzyme Thermostability
| Archivo | Forma | Descripción |
|---|---|---|
X_train.npy |
(6,149,359 × 650) | Secuencias codificadas (enteros 0-20) |
y_train.npy |
(6,149,359,) | OGT del organismo en °C |
X_test.npy |
(1,537,340 × 650) | Secuencias de evaluación |
y_test.npy |
(1,537,340,) | OGT real para evaluación |
Cada secuencia está codificada como un vector de longitud 650 con padding de ceros al final (y en algunos casos embebido). La distribución de temperaturas es fuertemente asimétrica:
| Categoría | Rango | % del dataset |
|---|---|---|
| Psicrófilo | < 20°C | ~2.5% |
| Mesófilo | 20 – 45°C | ~83% |
| Termófilo moderado | 45 – 65°C | ~10% |
| Termófilo extremo | > 65°C | ~4.5% |
Se extraen 428 features por proteína, organizadas en tres grupos:
Porcentaje de cada uno de los 20 aminoácidos canónicos en la secuencia. Base clásica para predicción de propiedades de proteínas.
| Feature | Descripción | Relevancia |
|---|---|---|
GRAVY |
Índice de hidrofobicidad (Kyte-Doolittle) | Proteínas termófilas tienden a tener GRAVY más positivo |
aromaticidad |
% Phe + Tyr + Trp | Los anillos aromáticos forman interacciones π-π estabilizadoras |
pct_Cys |
% Cisteína | Los puentes disulfuro confieren rigidez estructural |
carga_pos |
% Lys + Arg | |
carga_neg |
% Asp + Glu | |
balance_cargas |
carga_pos − carga_neg | Correlaciona con punto isoeléctrico estimado |
pct_Pro |
% Prolina | Las prolinas rigidizan la cadena peptídica |
log_longitud |
log(1 + longitud real) | Proteínas termoestables tienden a ser más compactas |
Frecuencia relativa de cada uno de los 20×20=400 pares de aminoácidos consecutivos posibles. Capturan patrones de orden local en la secuencia que los monopéptidos no pueden ver y reflejan tendencias de estructura secundaria (hélices α, láminas β).
Algoritmo: LightGBM (Gradient Boosting con histogramas comprimidos)
Se entrenaron dos modelos sobre una muestra de 500,000 proteínas con distribución natural:
Predice la temperatura óptima de crecimiento en °C.
Hiperparámetros principales:
num_leaves: 127
learning_rate: 0.05
colsample_bytree: 0.4 (40% de 428 features por árbol)
subsample: 0.8
early_stopping: 80 rondas sin mejora en validación
El desbalance de clases se maneja con sample_weight:
- Termófilos extremos (>65°C): peso 6×
- Termófilos moderados (45-65°C): peso 3×
- Resto: peso 1×
Clasifica proteínas en Psicrófilo / Mesófilo / Termófilo usando class_weight='balanced'.
| Métrica | Valor |
|---|---|
| MAE | 7.57 °C |
| RMSE | 10.23 °C |
| R² | 0.350 |
| Subgrupo | N | MAE | R² | Sesgo |
|---|---|---|---|---|
| Psicrófilo (<20°C) | 38,546 | 18.65°C | −29.3 | +18.65°C |
| Mesófilo (20-45°C) | 1,282,663 | 6.17°C | −1.4 | +3.69°C |
| Termófilo mod. (45-65°C) | 160,398 | 12.15°C | −6.1 | −10.90°C |
| Termófilo ext. (>65°C) | 55,733 | 18.99°C | −5.9 | −18.12°C |
Contexto: Un predictor constante (siempre la media, ~35°C) tendría MAE ≈ 12°C y R²=0. El modelo reduce el MAE un 37% respecto a ese baseline. El R² bajo es esperado para este tipo de datos: la OGT es una propiedad del organismo, no de la proteína individual, y dos proteínas del mismo organismo tienen la misma temperatura pero composiciones muy distintas. La literatura reporta R² ≈ 0.30-0.45 como techo teórico para modelos basados solo en composición de aminoácidos (Zeldovich et al., 2007; Engqvist, 2018).
El sesgo sistemático visible en los extremos (psicrófilos sobreestimados, termófilos subestimados) indica que la composición de aminoácidos tiene señal moderada pero insuficiente para separar bien los grupos extremos. Para superar R² ≈ 0.45 se necesitaría:
- Embeddings de secuencia completa (ESM-2, ProtBERT) que capturan información de estructura 3D implícita.
- Trigramas selectivos: los ~50 trigramas más correlacionados con temperatura, sin llegar a los 8000 posibles.
- Autocorrelación de hidrofobicidad a lags 3-4 (firma de hélices α) y lag 2 (láminas β).
- Momento hidrofóbico de Eisenberg: cuantifica asimetría de distribución de hidrofobicidad, diferencia bien hélices anfipáticas de termófilos.
protein-thermostability/
│
├── notebooks/
│ └── thermostability_pipeline.ipynb # Análisis exploratorio y desarrollo del pipeline
│
├── src/
│ ├── features.py # Extracción de 428 features bioquímicas
│ ├── train.py # Entrenamiento del regresor y clasificador
│ ├── evaluate.py # Evaluación en test set por lotes
│ └── predict.py # Inferencia sobre nuevas secuencias
│
├── models/ # Modelos entrenados (no incluidos en el repo)
│ ├── regresor_ogt.txt
│ └── clasificador_ogt.txt
│
├── data/ # Datos del dataset (no incluidos en el repo)
│ ├── X_train.npy
│ ├── y_train.npy
│ ├── X_test.npy
│ └── y_test.npy
│
├── requirements.txt
├── .gitignore
└── README.md
# 1. Clonar el repositorio
git clone https://github.com/tu-usuario/protein-thermostability.git
cd protein-thermostability
# 2. Instalar dependencias
pip install -r requirements.txt
# 3. Colocar los datos en data/
# (descargar desde Kaggle y mover los .npy a la carpeta data/)
# 4. Entrenar los modelos
python src/train.py
# 5. Evaluar en el test set
python src/evaluate.py
# 6. Predecir sobre nuevas secuencias
python src/predict.py --x data/X_test.npy --modelo models/regresor_ogt.txtPara usar las rutas de datos personalizadas:
RUTA_X_TRAIN=/ruta/X_train.npy RUTA_Y_TRAIN=/ruta/y_train.npy python src/train.py- Zeldovich, K.B., et al. (2007). Protein and DNA sequence determinants of thermophilic adaptation. PNAS, 104(42), 16516-16521.
- Engqvist, M.K.M. (2018). Correlating enzyme annotations with a large set of microbial growth temperatures reveals metabolic adaptations to growth at diverse temperatures. BMC Microbiology, 18, 177.
- Kyte, J. & Doolittle, R.F. (1982). A simple method for displaying the hydropathic character of a protein. Journal of Molecular Biology, 157(1), 105-132.
- Ke, G., et al. (2017). LightGBM: A highly efficient gradient boosting decision tree. NeurIPS.
Fabián — Bioquímico
Proyecto desarrollado con mucha pasión como ejercicio de machine learning aplicado a bioinformática estructural.